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  凯时平台 在美国上市新药DAYVIGO™(LEMBOREXANT)CIV用于治疗成年人的失眠

凯时平台 株式会社(总部:东京,CEO:内藤晴夫,“凯时平台 ”)近日宣布,其美国子公司Eisai Inc.已于美国上市其内部研发的食欲素受体拮抗剂DAYVIGO™(LEMBOREXANT)CIV用于治疗成年人的失眠,该病具体表现为入睡和/或维持睡眠障碍。

DAYVIGO是在凯时平台 筑波研究实验室研发并由凯时平台 内部研发的一种小分子化合物。其治疗失眠的作用机制是通过拮抗食欲素受体实现的1。食欲素神经肽信号系统在觉醒中起作用1。阻断促进觉醒的神经肽食欲素A和食欲素B与食欲素受体OX1R和OX2R结合被认为可抑制觉醒驱动因素。*Lemborexant与食欲素受体OX1R和OX2R结合,并作为竞争性拮抗剂(IC50值分别为6.1nM和2.6nM)而发挥作用。

基于lemborexant包括对近2000名失眠成人患者进行的两个关键III期(SUNRISE 1和SUNRISE 2)2临床研究结果,DAYVIGO获得美国食品药品监督管理局(FDA)的批准。

SUNRISE 1是一项为期一个月的随机、双盲、安慰剂和阳性对照的多中心、平行临床试验,受试者为符合DSM-5(精神疾病诊断与统计手册-第5版)失眠障碍诊断标准的55岁及以上的成年女性和65岁及以上的成年男性。主要疗效终点是通过夜间多导睡眠图(PSG)监测进行测量的持续睡眠潜伏期(LPS;定义为从关灯到首个连续10分钟未觉醒的分钟数)从基线到治疗结束(第29/30日)的平均变化。SUNRISE 1次要疗效终点是通过PSG进行测量的从基线到治疗结束(第29/30日)的睡眠效率(SEF)和入睡后觉醒时间(WASO)的平均变化。在SUNRISE 1中,与安慰剂比较,DAYVIGO 5mg和10mg在主要疗效指标LPS方面显示出显著的统计学优势。与安慰剂和阳性对照药物相比,5mg和10mg DAYVIGO在SE和WASO方面具有统计学上的显著改善。

SUNRISE 2是一项长期(6个月)、随机、双盲、安慰剂对照、多中心试验,研究受试者为18岁或以上符合DSM-5失眠障碍诊断标准的患者。主要疗效终点是患者报告的主观入睡潜伏期(sSOL;定义为从受试者尝试入睡到入睡的估计分钟数)从基线到6个月治疗结束时的平均变化。预先设定的次要疗效终点是睡眠维持指标患者报告的睡眠效率(sSEF定义为每次在床上睡眠的时间比例)和入睡后觉醒时间(sWASO定义为从入睡到觉醒的分钟数)从基线到6个月治疗结束时的平均变化。预先设定的主要和次要疗效终点通过睡眠日记来评估。在SUNRISE 2中,与安慰剂比较,DAYVIGO 5mg和10mg在主要疗效指标sSOL方面显示出统计学上显著的优势。在sSEF和sWASO方面也显示出统计学上的显著优势。1

    两项研究的分析均表明,DAYVIGO不会导致反跳性失眠,亦没有证据显示停药后会产生戒断效应,这表明服药达一年不会产生躯体依赖。DAYVIGO是首个获得FDA批准的在关键研究中有12个月治疗安全性数据和6个月入睡和睡眠维持疗效数据的失眠药物。

在SUNRISE 1和SUNRISE 2研究中,最常见的不良反应(DAYVIGO治疗患者中报告率≥5%,和安慰剂组两倍以上)是昏睡(DAYVIGO 10mg,10%;DAYVIGO 5mg,7%;安慰剂,1%)。

在一项专门的安全性研究中(研究106)3,虽然5和10mg剂量的DAYVIGO对成年或老年受试者第二天早晨的驾驶表现未造成统计学上的显著损害(与安慰剂相比),但有些服用10mg DAYVIGO的受试者的驾驶能力受到损害。因对DAYVIGO的敏感性存在个体差异,仍应警示服用10mg剂量的患者次晨潜在的驾驶障碍风险。另一项专门的安全性研究中(研究108)4,评估了午夜安全性和对次晨姿势稳定性和记忆力的影响。在两项随机、安慰剂和阳性对照试验中,对于55岁及以上的健康受试者和失眠患者,评价了DAYVIGO对次日姿势稳定性和记忆的影响。DAYVIGO(5或10mg)与安慰剂在第二天姿势稳定性或记忆方面无显著差异。应提醒患者午夜姿势不稳以及注意力和记忆力受损的可能性。

DAYVIGO(5mg、10mg片剂)于2019年12月获得美国FDA批准,并于2020年4月被美国药品强制管理局(DEA)指定为附表IV类管制药。有酒精或药物滥用或成瘾病史的人,可能会增加DAYVIGO的滥用和成瘾的风险,因此应谨慎随访。凯时平台 于2020年1月在日本获得了DAYVIGO作为失眠治疗药的生产和销售许可,并于2020年4月被列入日本的《国民健康保险药物价格表》,该药正准备在日本上市。凯时平台 于2019年8月在加拿大提交了用于失眠治疗的新药申请。

失眠的特点是尽管有充足的睡眠时间,但依然入睡、睡眠维持困难或两者兼有5, 6。失眠是最常见的睡眠-觉醒障碍之一,患病率很高。全世界约30%的成人有失眠症状7, 8,其中许多症状持续数月甚至数年之久。

随着DAYVIGO的上市,凯时平台 致力于通过其对食欲素生物学的持续研发,去改善睡眠障碍患者的生活质量。

 

媒体咨询:
凯时平台 株式会社
公共关系部
+81-(0)3-3817-5120

 

[编者注]
1. 关于(lemborexant)

Lemborexant是凯时平台 内部研发的小分子化合物,可与食欲素受体OX1R和OX2R(IC50值分别为6.1nM和2.6nM)结合,是一种竞争性拮抗剂,对OX2R有较强的抑制作用。在失眠患者中,调节觉醒的食欲素信号系统可能无法正常发挥作用。

食欲素神经肽信号系统在觉醒中发挥作用。2阻断促进觉醒的神经肽食欲素A和食欲素B与受体OX1R和OX2R结合被认为可抑制觉醒驱动因素。凯时平台 正准备在日本上市DAYVIGO。凯时平台 也于2019年8月提交了新药申请,寻求批准该药可在加拿大用于治疗失眠。

如欲了解更多DAYVIGO在美国的信息,包括重要安全性信息(ISI),请访问DAYVIGO网站(DAYVIGO.com)。

 

2. 关于睡眠觉醒障碍和失眠

睡眠-觉醒障碍包括失眠、不规则睡眠-觉醒节律障碍(ISWRD)、嗜睡以及与呼吸相关的睡眠障碍等疾病类别。在睡眠-觉醒障碍中,失眠是最常见的,全世界约30%的成人有持续失眠症状。7,8 失眠障碍的特点是尽管有充足的睡眠时间,但仍然入睡、维持睡眠障碍或两者兼有。5,6

在美国,失眠障碍的诊断标准包括睡眠障碍是否会在社会、职业、教育、学术、行为或其他重要功能方面造成临床上显著的苦恼或损害,是否每周至少有三晚出现,以及是否持续至少三个月。

良好睡眠对身体健康至关重要9,研究表明最佳睡眠时间在7到8个小时之间。10睡眠不佳会引起一系列健康问题。5,12

女性患失眠的几率是男性的1.4倍。11老年人的失眠患病率也较高;衰老往往伴随着睡眠模式的改变,包括睡眠中断、频繁醒来和早醒,这会导致睡眠时间减少。12

 

3. 关于SUNRISE 1(304研究)2

SUNRISE 1是一项为期一个月的试验,受试者为符合DSM-5失眠障碍诊断标准的55岁及以上的成年女性患者和65岁及以上的成年男性患者。将患者随机分为安慰剂组(n=208)、DAYVIGO 5mg组(n=266)或10mg组(n=269)或阳性对照组(n=263),每晚服药一次。主要疗效终点是持续睡眠潜伏期(LPS:定义为从关灯到首个连续10分钟未觉醒的分钟数)从基线到治疗结束(第29/30日)的平均变化。次要疗效终点是睡眠效率(SEF)和入睡后觉醒时间(WASO)从基线到治疗结束(第29/30日)的平均变化。这些终点通过整夜多导睡眠图监测来测量。


4. 关于SUNRISE 2(303研究)2

SUNRISE 2是一项为期6个月的安慰剂对照治疗试验,具有6个月的平行分组延长期,受试者包括符合DSM-5失眠障碍标准的18岁或以上的成年患者。在研究中,将患者随机分为安慰剂组(n=325)、DAYVIGO 5mg组(n=323)或DAYVIGO 10mg组(n=323),每晚服药一次。主要疗效终点是从基线到6个月治疗结束时主观入睡潜伏期(sSOL;从患者试图入睡到入睡的估计分钟数)的平均变化值。次要疗效终点是从基线到6个月治疗结束时主观睡眠效率(sSEF:每次在床上入睡的时间比例)和入睡后觉醒时间(sWASO:从入睡到觉醒的分钟数)的平均变化值。这些终点通过睡眠日记来评估。


5. 关于106研究3

研究106是一项随机、双盲、安慰剂和阳性对照、四周期、交叉的I期研究,旨在评估lemborexant对48名健康成人和老年志愿者(23-58岁,平均年龄:58.5岁)的影响,以评价道路驾驶表现。志愿者(65岁及以上:24人,23-64岁:24人)连续八天在睡觉时接受lemborexant三个剂量(2.5、5或10mg)中的两个剂量和安慰剂的治疗。佐匹克隆7.5mg作为阳性对照,仅在第一天和第八天给药,其间的六天进行安慰剂给药。主要终点是评估第一次治疗给药之后9小时(第2天上午)和最后一天治疗给药之后9小时(第9天上午)进行的道路驾驶试验期间横向位置标准差的变化。

在公路测试中,志愿者在一名持证驾驶教员的陪同下,驾驶一辆装有特殊仪器的车辆,在100km(约60英里)的主要公路上驾驶约一小时。具体任务是在慢车道的划定边界之间,以稳定的横向位置行驶,同时保持95km/h恒定速度。

虽然5和10mg剂量的 lemborexant对成年或老年受试者次日早晨的驾驶表现未造成统计学上的显著损害(与安慰剂相比),但一些服用10mg lemborexant的受试者的驾驶能力受到损害。

 

6. 关于108研究4

研究108是一项随机、双盲、四周期、交叉I期研究,旨在评估lemborexant对56名55岁及以上健康志愿者的姿势稳定性、听觉觉醒阈值和认知能力的影响。受试者在睡前接受单剂量安慰剂、5mg lemborexant、10mg lemborexant或阳性对照药物治疗。与安慰剂组相比,两种剂量的lemborexant组的身体摆动比率都有统计上的显著增加。次日,在床上躺了八个小时之后,与安慰剂相比,两种剂量的lemborexant对姿势稳定性指标的残留效应均无统计学显著差异。


参考文献

1 Scammell TE, Winrow CJ. Orexin receptors: pharmacology and therapeutic opportunities. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2011;51:243-266.

2 Eisai Inc. DAYVIGO Full Prescribing Information. 2020.

3 Vermeeren A, et al. On-the-road driving performance the morning after bedtime administration of lemborexant in healthy adult and elderly volunteers. Sleep. 2019 42 (4): zsy260.

4 Murphy P, et al. Safety of lemborexant versus placebo and zolpidem: effects on auditory awakening threshold, postural stability, and cognitive performance in healthy older participants in the middle of the night and upon morning awakening, J. Clinical Sleep Medicine. 2020: 16(5):765-773.

5 Institute of Medicine. Sleep disorders and sleep deprivation: An unmet public health problem. Washington, DC: National Academies Press. 2006.

6 Ohayon MM, et al. Epidemiology of insomnia: what we know and what we still need to learn. Sleep Med Rev. 2002;6(2):97-111.

7 Ferrie JE, et al. Sleep epidemiology – a rapidly growing field. Int J Epidemiol. 2011;40(6):1431–1437.

8 Roth T. Insomnia: definition, prevalence, etiology and consequences. J Clin Sleep Med. 2007;3(5 Suppl):S7–S10.

9 Cappuccio FP, et al. Sleep duration and all-cause mortality: a systematic review and meta-analysis of prospective studies. Sleep. 2010;33(5):585-592.

10 Pase MP, Himali JJ, Grima NA, et al. Sleep architecture and the risk of incident dementia in the community. Neurology. 2017;89(12):1244-1250.

11 Roth T, et al. Prevalence and perceived health associated with insomnia based on DSM-IV-TR; International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems, tenth revision; and Research Diagnostic Criteria/International Classification of Sleep Disorders, second edition criteria: results from the America Insomnia Survey. Biol Psychiatry. 2011;69:592– 600.

12 Crowley K. Sleep and sleep disorders in older adults. Neuropsychol Rev. 2011;21(1):41-53.